ترمبوفیلی ارثی
ترومبوفیلی عنوانی است که به هر فاکتور خطری (مثل شرایط پس از جراحی) که باعث ایجاد ترومبوز می شود اطلاق می شوند.
به طور اختصاصی تر عنوانی است که برای فاکتورهای انعقادی که باعث ایجاد ترومبوز می شوند نسبت داده می شود.
حاملگی به خودی خود باعث افزایش ریسک ترومبوز حدود 4 تا 5 برابر می شود. ترومبوفیلی وقتی روی حاملگی اضافه شود، عوارضی هم برای مادر و هم جنین خواهد داشت.
ترومبوفیلی می تواند اکتسابی یا ارثی باشد. مهم ترین ترومبوفیلی اکتسابی در حاملگی سندرم آنتی فسفولیپید است. هدف این مبحث مرور ترومبوفیلی ارثی و ارتباط آن با ترومبوز و عواقب بد بارداری و ارزیابی و درمان ترومبوفیلی ارثی در حاملگی است.
هموستاز
پاسخ نرمال عروق خونی به آسیب تشکیل لخته است. پلاکت به اندوتلیوم آسیب دیده از طریق فاکتور ون ویلبراند اتصال پیدا می کند و فعال شده و به هم می چسبند و یک پلاک اولیه پلاکت تشکیل می دهند.
فیبرینوژن محلول توسط آنزیم ترومبین به فیبرین تبدیل شده و این پلاک اولیه پلاکتی را برای تشکیل یک لخته با ماندگاری بیشتر، می پوشاند و علاوه بر آن ترومبین فاکتور 13 را فعال کرده که به مونومرهای فیبرین برای ثابت کردن بیشتر لخته ایجاد شده متصل شود.
ترومبین از تبدیل پیش سازهای آن مانند پروترومبین در حضور فاکتور ده فعال و کوفاکتور آن و فاکتور پنج فعال ایجاد می شود. هم فاکتور ده و هم فاکتور 9 به وسیله فاکتور هفت فعال می شوند که خود فاکتور هفت در زمان آسیب عروقی فعال می شود.
فاکتور ده می تواند با فاکتور 9 فعال و کوفاکتور هشت و همچنین با ترومبین فعال شود .
آنتی کواگولان های طبیعی، پروتئین C و پروتئین S، آنتی ترومبین و مهارکننده بافتی تشکیل شدن لخته را تنظیم می کنند و لخته را در محل آسیب جایگزین می کنند.
در طی هموستاز، ترومبین به ترومبومدولین باند شده و Thrombin-Thrombomodulin complex را ایجاد می کند که این ترکیب پروتئین C را فعال کرده که پروتئین Cبه همراه کوفاکتورهایش و پروتئین S فاکتور هشت و پنج فعال را غیر فعال خواهند کرد.
طب هموستاز نرمال تشکیل یک لخته گذرا است و تحت فیبرینولیز یا تخریب بیشتر از ساخته شدن است. پلاسمین که از پلاسینوژن تشکیل می شوند در حضور فیبرین برای دژنراسیون فیبرین در دسترس قرار می گیرد.
این روند با پلاسمینوژن اکتیویتور فاکتور تشدید می شود. و با TAFI و PAI-1 کاهش پیدا می کند.
مکانیسم ترومبوز
ترومبوز می تواند در شریان یا ورید و رخ بدهد ولی مکانیسم و ریسک فاکتورهای اصلی در حالی که هم پوشانی دارند متفاوت هستند.
ریسک فاکتورهای اصلی برای ترومبوآمبولی شریانی (برای مثال انفارکتوس میوکارد یا سکته) تخریب اندوتلیال اغلب ثانویه به آترواسکلروز است.
آسیب اندوتلیال باعث تروبولانس، تغییرات جریان خون و فعال شدن پلاکت می شود. در مقابل مکانیسم اولیه در ترمبوآمبولی وریدی VTE که حدود 80% از وقایع ترومبوآمبولیک در زنان حامله را تشکیل می دهد فعال شدن فاکتورهای انعقادی است.
ریسک فاکتورهای ژنتیکی برای ترومبوز
افزایش سطح فاکتورهای انعقادی کاهش سطح ضد انعقادهای طبیعی کاهش سطح فاکتورهای فیبرینولتیک یا افزایش سطح مهارکننده های فیبرینولتیک هر کدام می تواند باعث افزایش ریسک ترومبوز شود.
این تغییرات می توانند ارثی باشند. موتاسیون های ژنتیکی متفاوتی باعث کاهش سطح آنتی ترومبین، پروتئین Cیا پروتئین Sهستند چنانچه بیشتر موارد مقاومت به پروتئین Cفعال، نتیجه یک پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNP) در ژن فاکتور 5 است(A1691).
ترتیب این SNP یک مقاومت آمینواسید منفرد است که باعث حذف یکی از مکان های جداسازی در فاکتور 5 فعال می شود.
فقدان جدا شدن این محل باعث تغییر این پروتئین می شود که به فاکتور لیدن شناخته می شود. که به پروتئین Cفعال مقاوم است و افزایش در مقایسه با فاکتور 5 نرمال می شود.
موتاسیون پنج A 1691 در 25% از بیماران دچار VTE شناسایی شده است در 1996 SNP دیگری در قسمت بیان نشده پروترومبین (FII) در ژن A 20210 شناسایی شد که با افزایش ریسک ترومبوز همراهی دارد.
این موتاسیون پروترومبین (FII A20210) در حدود 6% از بیماران دچار VTE دیده می شود. VTE یک شرایط مولتی فاکتوریال بالقوه است که شامل فاکتورهای محیطی و ژنتیکی متعددی است.
واقعیت این است که VTE در ادامه ریسک فاکتورهای ترکیبی فرد در یک شرایط خاص رخ می دهد و فاکتورهای ژنتیکی باعث بیشتر شدن این خطر نسبت به سایر افراد هستند.
تفاوت در آنتی کواگولان های طبیعی (آنتی ترومبین، پروتئین C ، پروتئین S ) نسبتاً نادر هستند ولی جز ترومبوفیلی های پرخطر هستند (Relative Risk در حدود 10 در فرم هتروزیگوت می باشد) از آنجایی که یک موتاسیون واحد برای این شرایط وجود ندارد برای تشخیص کاهش ضد انعقادهای طبیعی از اندازه گیری میزان پروتئین های انعقادی استفاده می شود.
یک حد آستانه ای وجود دارد که در میزان کمتر از آن به نظر می رسد این شرایط ایجاد می شود ولی یک طیف در درجات کمبود وجود دارد.
در یک مطالعه اخیر نشان داده شده است که حتی تفاوت خفیف در آنتی ترومبین باعث افزایش ریسک VTE می شود (3 تا 4 برابر برای سطوح کمتر از 70% نرمال و 2 تا 3 برابر برای سطوح بین 70 تا 80% نرمال) فاکتور 5 لیدن و(FII A 20210) شایع تر هستند و یک ریسک متوسط (5 برابر برای FVL و 3-2 برابر برای A 20210 FII) برای VTE دارند.
هموزیگوت بودن برای فیبرینوژن گاما (FGG) ژن S4T 100 حدود 2 برابر افزایش خطر ترومبوز وجود دارد.
فاکتور های زیاد دیگری وجود دارند مانند تغییرات ژنتیکی برای فاکتورهای انعقادی ضدانعقادهای طبیعی فاکتورهای فیبرینولتیک و مهارکننده فیبرینولتیک که با افزایش خطر VTE همراهی دارد.
ولی همه اینها باید به عنوان یک فاکتور خطر ضعیف تلقی شوند. پلی مورفیسم متیل تتراهیدروفولات ردوکتاز C677T و A1298C قبلاً به عنوان یک فاکتور افزایش دهنده خطر ترومبوز شناخته می شد ولی اکنون اینگونه نیست.
ریسک فاکتورهای ژنتیک دیگری برای ترومبوز وجود دارد که اغلب نه به عنوان فاکتورهای ترومبوفیلی ارثی شناخته شده اند ولی در تعریف ما می گنجند.
بیشترین فاکتور ژنتیکی برای VTE گروه خون non-O است گروه خون Non-o با سطوح بالاتر بیماری ون ویلبراند همراهی دارد.
در بیشتر از 50% افراد حدود 2 برابر ریسک VTE دارد. فرم ناقل سیکل سل که حدود 52% افراد آمریکایی آفریقایی را شامل می شود 2 برابر ریسک را بالا می برد.
بیماری سیکل سل حدود 2/0% افراد آمریکایی آفریقایی را در برمی گیرد. که با افزایش خطر VTE همراه است. در حالی که بیماری سیکل سل اغلب به عنوان ترومبوفیلی شناخته نمی شود. 25% از افراد بزرگسال با بیماری سیکل سل VTE را در حدود 30 سالگی تجربه می کنند که با بالغینی با ترومبوفیلی پرخطر که VTE در جوانی تجربه می کنند قابل مقایسه است.
سابقه فامیلی VTE به تنهایی 2 برابر باعث افزایش ریسک می شود و خطر آن غیروابسته به سایر فاکتورها است.
عواقب بد حاملگی
مطالعات گذشته نگر قبلی ارتباط بین ترومبوفیلی و عواقب بد بارداری را نشان داده است مانند سقط مکرر و عواقب بد بارداری در ارتباط با جفت مثل محدودیت رشد جنین، دکولمان، مرگ جنین و پره اکلامپسی. مطالعات آینده نگر ارتباط بین ترومبوفیلی و عواقب بد بارداری را ثابت نکرده است یا ارتباط ضعیف گزارش کرده است.
استفاده از آنتی کواگولان برای تعدیل عواقب بد بارداری در حضور ترومبوفیلی به تنهایی هنوز تأیید نشده است. ضدانعقاد، یا هپارین باعث کاهش خطر عواقب بد وابسته به جفت می شوند که علت آن را ضد انعقاد بودن این داروها نمی دانند بلکه به خاطر ضد التهاب و ضدکمپلمان بودن این ترکیبات می دانند.
مطالعات کوچک در زنان با سابقه ی بد حاملگی و ترومبوفیلی بهبود عواقب بارداری را با مصرف آنتی گواگولان و هپارین ثابت کرده است.
تحقیق Elegant که از موش های دچار آنتی فسفولیپید استفاده کرده است و فوندا پارینوکس را که یک ضد انعقاد حاوی پنتا ساکارید پاسخ دهنده به آنتی فاکتور Xa است به کار برده است.
در این مطالعه دیده شد که جز آنتی ترومبوتیک هپارین، باعث کاهش مرگ جنین موش ها نشده است بلکه هپارینی که دارای اجزای ضدالتهاب و ضدکمپلمان است باعث کاهش مرگ جنین موش ها شده است.
یک RCT جدید مصرف دالتپارین در زنان با ترومبوفیلی که دارای شرح حال عواقب بد بارداری هستند یا شرح حال ترومبوز داشتند بهبودی در عواقب بد بارداری دیده نشده است و در RCT که LMWH در زنان دارای سابقه سقط مکرر بدون ارتباط به ترومبوفیلی ارثی بوده بهبودی در عواقب بارداری دیده شده به هر حال RCTها نشان داده اند در زنان با سابقه ی بد بارداری که در ارتباط با جفت بوده است.
بدون وابستگی به شرایط ترومبوفیلی ارثی بهبود در عواقب بد بارداری با مصرف ضد انعقاد ثابت شده است.
ارزیابی و درمان
هر زنی که باردار است و یا برنامه ریزی برای بارداری دارد باید در مورد سابقه شخصی و خانوادگی ترومبوز و جزئیات حاملگی قبلی مورد سؤال قرار بگیرد.
عوامل خطر ارثی و غیر ارثی ترومبوز باید شناسایی شود. در زنان آفریقایی تبار و زنان جنوب شرق آسیا و مدیترانه باید غربالگری از نظر هموگلوبینوپاتی ها انجام شود.
انجام تست برای دیگر موارد ارثی ترومبوفیلیا تنها باید در صورتی انجام شود که نتایج آن مدیریت حاملگی را تحت تاثیر قرار دهد.
کالج آمریکایی زنان و زایمان در بولتن شماره 138 بیان می کند که ترومبوفیلی ارثی در حاملگی تنها زمانی مورد ارزیابی قرار گیرد که یا سابقه ترومبوز غیرقابل توجیه یا یک سابقه خانوادگی از ترومبوفیلیا وجود داشته باشد. اجماع کلی بر این است که انجام این آزمایشات در موارد ریسک بالا و ریسک متوسط ترومبوفیلی آن چنان انجام شود.
آزمایش هایی که سطح پروتئین ها (آنتی ترومبین/ پروتئین C ، پروتئین S) را اندازه گیری می کند می توانند تحت تأثیر متغیرهای متنوعی همانند فاصله ی بین انجام تست و زمان پردازش تست قرار بگیرند، این فاصله زمانی باعث تجزیه پروتئین ها و پایین آمدن مصنوعی سطح این پروتئین ها می شود.
این آزمایشات باید در فاصله 4 ساعت از نمونه گیری مورد پردازش قرار بگیرند. سطح پروتئین S در بارداری به علت اتصال به پروتئین C4b کاهش می یابد.
سطح عملکردی زیر 35% ، 2 انحراف معیار پایین تر از سطح نرمال در حاملگی طبیعی است. این میزان می تواند مطرح کننده واقعی کاهش سطح پروتئین S باشد.
بسیاری از آزمایشگاه ها ترجیح می دهند زمانی که سطح عملکردی پروتئین S در آزمایشگاه زیر نرمال است سطح آزاد پروتئین S را نیز اندازه گیری کنند.
سطح آزاد پروتئین S زیر 30% در تریمستر دوم و زیر 24% در تریمستر سوم غیرنرمال گزارش می شود درمان ترومبوز در اکثر موارد براساس فنوتیپ بالینی آن انجام می شود.
در حال حاضر مطالعات بزرگ در زمینه نحوه درمان آنتی کواگولان و پیشنهادهای لازمه به افراد متخصص وجود ندارد.
به طور کلی، اگر یک زن جزء گروه پرخطر از نظر ترومبوفیلی نباشد و یا سابقه ای از ترومبوز نداشته باشد و یا سابقه پیش آگهی بدی در سیر بارداری نداشته باشد نیاز به استفاده از آنتی کواگولان ندارد.
استثناء این مورد در زایمان (واژینال یا سزارین) است زمانی که ریسک ترومبوز از 5-4 برابر طی حاملگی به 80-20 برابر به بعد از آن می رسد.
از آنجایی که تیمی از ترومبوزها در طی 3 هفته بعد از زایمان رخ می دهد پمپ های پنوماتیک طی زایمان یا سزارین و حداقل 3 هفته مصرف آنتی کواگولان پروفیلاکتیک یا با دوز کم کفایت می کند. تجارب عنوان می کنند در زنان با ترومبوفیلی پرخطر (هموزیگوت برای FVL، هموزیگوت برای موتاسیون A 20210 FII یا ترکیب هتروزیگوت برای FLV و موتاسیون A20210 FII آنهایی هستند که باید حداقل دوز پروفیلاکتیک یا دوز کم ضد انعقاد طی بارداری یا برای 6 هفته بعد از زایمان دریافت کنند.
زودرس تأخیر رشد به ازای سن، دکولمان، مرگ جنین ) مصرف روزانه دوز پروفیلاکتیک LMWH به صورت زیرجلدی باعث بهبود عاقبت بارداری شده است.
خطر نسبی برای پره اکلامپسی و SGA از نوع کمتر از صدک 10 در حد 4/0 و برای پره اکلامپسی شدید یا زودرس کمتر از 34 هفته 2/0است.
اگرچه حدود 25% از زنانی که در این مطالعه وارد شدند دارای ترومبوفیلی بودند و لیکن فواید LMWH به نظر نمی رسد که تنها محدود به زنان دارای ترومبوفیلی باشد.
به طوری که در بسیاری از زنانی که به علت سابقه بد حاملگی برای ترومبوفیلی آزمایش شده اند و به آنها توصیه به مصرف ضدانعقاد شده است به نظر می رسد، بهبودی احتمالاً به علت اثرات ضدالتهابی و ضدکمپلمانی هپارین است و نه به خاطر اثرات ضدانعقادی آن، استفاده از LMWH به نظر می رسد اثرات امیدوار کننده درمانی در جلوگیری از تکرار عواقب بد بارداری وابسته به جفت داشته باشد ولی مطالعات بیشتری مورد نیاز است.
توصیه ها برای نحوه ی بررسی جنین و زمان زایمان در اغلب موارد ترومبوفیلی باید براساس سوابق حاملگی و تاریخچه بالینی بیمار صورت گیرد.
آسپرین با دوز کم اغلب در زنان با ترومبوفیلی ارثی در تلاش برای کاهش خطر ترومبوز وابسته به حاملگی یا تلاش برای کاهش ریسک عواقب بد حاملگی داده می شود.
وقتی که بعد از 12 هفته حاملگی شروع شود با دوز 50 تا 150 در روز نشان داده شده که بی خطر است و عوارض بد حاملگی را خصوصاً پره اکلامپسی را در حد 15% به صورت غیر وابسته به ترومبوفیلی ارثی کاهش داده است.
نشان داده شده است که آسپرین بعد از شروع درمان برای ترومبوز با دوز کم ریسک عود را در حد یک سوم کاهش داده است ولی اطلاعات اختصاصی در زنان باردار وجود ندارد.
همچنین که دوز کم آسپرین در ترکیب با هپارین ریسک عواقب بد حاملگی را در زنان دچار سندرم آنتی فسفولیپید کاهش داده است ولی این فایده اختصاصاً در زنان دچار ترومبوفیلی ارثی نشان داده نشده است لذا آسپرین با دوز کم ممکن است ریسک ترومبوز وابسته به حاملگی و عواقب بد بارداری را در زنان دچاز ترومبوفیلی کم کند ولی اطلاعات در این زمینه ناکامل است.